走近国内领先的“皮肤战队”访中国医科大学附属第一医院皮肤性病科

2021年年底，在复旦大学医院管理研究所发布复旦版《2020年度中国医院综合排行榜》和《2020年度中国医院专科声誉排行榜》中，中国医科大学附属第一医院皮肤性病科在皮肤科全国专科声誉排行中位列全国第5，在皮肤科全国专科综合排行中位列全国第6，在东北区域皮肤科排行榜单中连续12年稳居东北区域医院综合和声誉排名第一。

优秀团队高效平台

中国医科大学附属第一医院皮肤性病科团队是专业领域首批国家重点学科，在中国工程院院士陈洪铎教授、长江学者特聘教授高兴华教授为代表的多位优秀学科带头人的领导下，以免疫相关皮肤病的临床和实验研究为方向，建立了一支从基础研究、临床试验到设备研制开发的综合型基础与转化医学研究团队。实验室和学科在皮肤病学领域国际知名、国内领先，建设成效和科技影响力居于全国前列。学科是我国皮肤病与性病学首批两个博士学位授权学科之一，2002年被批准为国家重点学科，2004年被批准为卫生部化妆品皮肤病诊断机构，2005年通过国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定，2008年被批准为卫生部化妆品人体安全检测机构，2012年被批准为国家临床重点专科项目建设单位，同时还是卫生部免疫皮肤病学重点实验室，教育部免疫皮肤病学重点实验室以及免疫性皮肤病国家地方联合工程研究中心。

团队现有70人，其中高级职称10人，副高级职称11人，博士生导师9人，硕士生导师8人，有博士学位者23人，24人曾经留学美、英、德、法、日、加等国家。团队中陈洪铎教授是我国皮肤科学界首位中国工程院院士，现任中华医学会皮肤性病学分会名誉主任委员。高兴华教授是皮肤科学界首批教育部长江学者特聘教授，现任中华医学会皮肤性病学分会候任主任委员，以及中国医师协会皮肤科医师分会候任会长。团队中多人在国际学术组织有多项任职。

自主创新引领转化

高兴华教授与陈洪铎院士经过长期基础研究及临床探索，在免疫性疾病治疗方面，开创性地研制了可控波红外线皮肤病光热干预设备；依据理论从数种免疫相关皮肤病中筛选到一大类病毒感染性皮肤病为研究对象，系统研究了干预程度、节律、频次以及靶点选择等关键影响参数的设置，最终成功实现了诱导人体产生抗病毒免疫力的临床效果。成套系列技术方法与设备受到国内外关注，获得原欧洲皮肤科学会主席Vincent教授撰文述评，2010年路透社驻纽约记者予以国际报道，2014年被纳入英国医学会《皮肤疣治疗指南》，并被纳入多部学术专著，创新设备获得德国红点设计奖。该项成果发表国内外论文50余篇，获得国内外专利8项，培养硕士、博士研究生及博士后20余位，成果成功实施医学转化，获得医疗器械注册证，给患者带来福音。

高兴华教授在查房。（资料图片）

临床研究指导实践

基于欧洲及美国荨麻疹指南推荐的慢性自发性荨麻疹二线治疗方案的差异，在国家临床重点专科建设项目重点实验室项目的支持下，联合国内7家皮肤科团队组织开展关于CSU治疗的多中心前瞻性研究，为荨麻疹治疗指南提供了支持性证据。利用生物样本库专利技术，存储该研究成果大量血样、标本，为今后研究积累基础信息，提供支持。首次构建CSU患者全基因组DNA甲基化谱，证明表观遗传学在CSU发病机制中起重要作用，为CSU的免疫发病机制提供了支持性证据。首次证明第二代H1-抗组胺药（sgAHs）加量或联合治疗CSU的长期疗效及安全性相似。应用PCR阵列和Taqman探针方法，首次发现miR-125a-5p可作为CSU疾病活动度及治疗反应的血清生物标志物（ActaDermVenereol，2019）。首次发现miR-126-3p和miR-16-5p可作为症状性皮肤划痕征疾病活动度及治疗反应的新型血清生物标志物（ClinImmunol，2021）。首次发现miR-1291可作为大疱性类天疱疮的血清生物标志物（Dis Markers，2020）。应用甲基化芯片发现中国汉族CSU患者的差异甲基化基因，论文已在Front Immunol发表。首次发现中国天疱疮患者血清中甲状腺自身抗体阳性率和水平升高，论文已在Front Immunol发表。应用基因组关联研究发现中国汉族CSU患者5个风险位点。开展“荨麻疹诊治技术的研发与推广”国家临床重点专科建设项目，覆盖全国不同区域的18家三甲医院皮肤科。全基因组关联分析(GWAS)测序收集慢性2783例，急性1471例。发表相关SCI论文5篇。参与《中国荨麻疹诊疗指南》等5项指南共识制订。

人工智能与时俱进

开展人工智能皮肤疾病图像诊疗工作，研究了新算法，借助大数据神经卷积分析，在创新诊疗技术方面进行了探索，分析表明结合LR分类器的区域生长分割算法更适合于黑色素瘤皮肤镜图像的分类，k-最近邻算法具有相对较高的灵敏度，随着网络深度的增加，实验分类的准确率也会增加。同时自主创新“无过程中断”智能病理特征热点捕捉创新技术，实现可视化病理医师经验记录与虚拟再现，从而实现专家特异病理诊断经验全记录，并再现给接受培训的同领域各阶层医师，实现前所未有的高效尖端病理知识传递培训与教学；并且在大数据支持下，基于智能机器自学原理，实现辅助AI诊断。立足本学科优势，与时俱进。

重点研发惠及民生

依托国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”项目，牵头负责全国罕见皮肤病注册登记研究。自主创新设计并制作低温冰冻组织包埋存储系统，建立了2000余例罕见皮肤病例的临床数据库和生物样本库。通过家系外显子组测序，国际上首次发现FATP1为梅尔克松-罗森塔疾病致病基因，并进行了系列FATP1蛋白功能研究。发现遗传性对称性色素异常症、遗传性大疱性表皮松解症、少汗型外胚层发育不良等多种疾病的新发致病位点。国际上首先采用CO2点阵激光进行了治疗遗传性对称性色素异常症、首创应用点阵激光治疗少汗型外胚层发育不良伴皮脂腺增生，取得明显疗效。报道色素性乳房良恶性皮肤病，并提出早期防治策略。成立了中国医科大学附属第一医院1型神经纤维瘤病MDT，建立了世界上较大型的神经纤维瘤病研究队列，共收集神经纤维瘤病患者1000余例，深入总结目前我国神经纤维瘤病患者的诊疗现状，挖掘神经纤维瘤病基因型—表型关系。系列成果发表论文多篇，获得国内专利4项，日本发明专利1项，美国发明专利1项，部分成果即将签订转化合同。

中国医科大学附属第一医院皮肤性病科经过几代人的不断努力，取得了辉煌成就，在坚韧不拔、团结奋进的道路上，学科将继续奋勇前进，为医疗健康事业发展以及广大患者解除病痛做出贡献！

陈洪铎院士为患者做检查。（资料图片）

苦熬12年的“温热”创新

难治顽疾

人乳头瘤病毒感染性病毒疣危害众患

在皮肤病领域，有一大类疾病为数众多——人乳头瘤病毒（HPV）感染性病毒疣。它具有广谱致病力并且广泛存在于人体各部位，寻常疣、丝状疣、扁平疣、掌/跖疣、尖锐湿疣等都是由人乳头瘤病毒引起的皮肤感染。其中合并艾滋病、糖尿病、达列氏病等免疫缺陷或低下患者出现的难治性疣，较为特殊的妊娠期患者感染疣等棘手病例也属常见情况，其严重影响患者的工作、生活、美观、社交，并可在人群中相互传播，部分长期感染状态甚至可引起癌变。HPV感染也是引起宫颈癌的元凶，进一步研究发现所有癌症中大约有5.17%与HPV感染有关。

人乳头瘤病毒引发的病毒疣在皮肤科门诊患者数量中排名第四位，占比4.31%；卫生部全国性病控制中心《性病情况简报（2006年）》指出，我国仅尖锐湿疣患者就已经超过1200万人。

一些肿瘤性、赘生物性皮肤病的治疗中，多采用适宜物理方法进行损毁性去除，如冷冻、电灼、激光烧灼等。这些方面的治疗均可造成一定创伤，存在效率低、复发率高、并发症多且治疗疼痛。

惊喜发现

温热的强大威力

为解决这一问题，中国工程院陈洪铎院士的学生、中国医科大学附属第一医院皮肤性病科高兴华教授带领团队耗时12年，投入研究人员50余人，从基础研究探索入手，同时开展临床观察。经过无数次的尝试和失败，高兴华教授团队发现：温热可以诱导人体表皮中比例最高的角质形成细胞发生凋亡；在受HPV病毒感染的表皮组织中，细胞凋亡更为显著。朗格汉斯细胞是表皮中的专职免疫细胞，温热可以显著刺激朗格汉斯细胞的成熟，并促进其从表皮游离进入免疫系统。在动物实验中，团队利用小鼠接触性皮炎模型进一步证实了上述发现。这些发现让团队欣喜地意识到，温热可能具有促进皮肤免疫活化的作用！

鉴于温热对免疫反应的促进作用及对病毒感染细胞的促凋亡作用，团队把临床研究目标锁定在皮肤疣的温热治疗上。实验研究中干预条件相对精确、单一，然而开展临床试验之初，面对复杂的人体，研究团队面临一堆需要确定的参数，例如所施加的温热干预究竟应该使用多高的温度、需要多长照射时间、干预多大的范围、采用什么样的照射节律、选择怎样的靶标位点等问题，让探索之路看上去遥遥无期。

乘胜追击

令人振奋的疗效

功夫不负有心人，团队根据免疫学规律，逐个参数及其组合，设计随机对照试验，反复尝试、对比，终于摸索到了一套行之有效的44摄氏度3+2抗病毒免疫诱导治疗模式。

在跖疣临床试验中，团队观察到治愈率达54%。更令人欣喜的是，在呈多发性疣体的患者病例中，利用温热治疗仪针对患者某一固定皮损进行温热干预，其他未干预皮损可以连同靶皮损一起脱落、愈合，充分印证了温热干预成功激活了机体的抗病毒免疫功能。

乘胜追击，为了全面评估温热技术治疗各种病毒疣的疗效，高兴华教授邀请国内共十二家大型医疗中心进行多中心、随机对照试验，收录几种典型的病毒疣类患者数千例，与几种现行主要治疗手段进行平行对比。结题验收时，专家一致认为温热技术在疗效上不输于现有治疗手段，而温热治疗后疣的复发率几乎为零，优于现有治疗技术，在患者治疗期间的痛楚感受、接受度方面更有明显优势。对于不能使用现行冷冻、激光等物理创伤性治疗手段的合并免疫力低下患者（合并艾滋病、糖尿病、系统性红斑狼疮等，合并达列氏病，妊娠期女性等）的疣体治疗，让临床医生束手无策的情况下，温热都显示出令人振奋的疗效。

世界关注

数十亿的潜在医疗市场价值

良好的疗效吸引了国内外的关注。2010年，路透社记者对该项成果进行了专题报道。高兴华教授与陈洪铎院士受美国相关出版社邀请，专门主编了温热与治疗方向的英文专著。该方法于2014年被纳入英国病毒疣治疗指南，也被写入国际著名皮肤病学著作《Dermatology》。团队目前已累计发表温热研究学术论文60余篇，多次受邀在国内外重要学术会议上交流。在该领域申请9项专利。

系列成果于2014年经专业资产评估公司估值逾千万，具有数十亿的潜在医疗市场经济价值。目前，专利成果已经完成技术转让，并在合作伙伴的共同努力下，于2019年获得了医疗器械注册证和生产许可证。该成果目前已经逐步走向全国各级医疗机构服务于全国甚至全球患者。

温热诱导机体免疫的系列成果可望为广大患者解除病痛，更重要的是，提供了成功范例，鼓舞了同行士气，只要敢于创新、敢于攻坚，医疗行业会涌现出更多好的成果。

本版图文由院方提供