首次临床试验表明工程细菌可用于治疗苯丙酮尿症苯丙酮尿症的症状

一种名为 SYNB1618 的冷冻液体药物制剂在健康志愿者和苯丙酮尿症患者中首次进行的人体研究表明，它是安全的并且耐受性良好。

上周晚些时候，合成生物学公司 Synlogic 公布了其用于治疗苯丙酮尿症 (PKU) 的工程活生物制剂的 1/2a 期研究数据。在健康志愿者和 PKU 患者中对冷冻液体药物制剂 SYNB1618 进行的首次人体研究表明，该药物安全且耐受性良好。此外，没有全身毒性，没有定植证据，SYNB1618 在最后一次给药后 4 天内被清除。这些数据表明，通过消耗胃肠道中的有毒物质，利用工程细菌治疗罕见代谢紊乱具有潜力。

该数据发表在《自然代谢》杂志上。

Synlogic 总裁兼首席执行官 Aoife Brennan 表示：“我们的口服合成生物药物旨在通过将苯丙氨酸 (Phe) 直接输送到胃肠道来满足各个年龄段和疾病类型的 PKU 患者的需求。”

苯丙酮尿症是一种遗传性代谢紊乱，在出生时表现为无法分解苯丙氨酸，苯丙氨酸是一种常见于许多食物中的氨基酸。如果不加以治疗，高浓度的苯丙氨酸会产生毒性，并可能导致严重的神经和神经心理问题。

SYNB1618 是经过改造的大肠杆菌 Nissle 1917 菌株，其中编码苯丙氨酸氨裂解酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因被插入到基因组中，这使得细菌能够在胃肠道中消耗苯丙氨酸。

观察到血浆和尿液中菌株特异性苯丙氨酸代谢物的剂量反应性增加，表明SYNB1618 能够消耗苯丙氨酸并将其转化为健康志愿者和苯丙酮尿症患者胃肠道中的无毒代谢物。

Synlogic 团队上周在《通讯生物学》上发表了第二篇论文，描述了一种预测苯丙氨酸降低对 PKU 患者疗效的机制模型的开发。这篇题为“开发一种预测健康志愿者和苯丙酮尿症患者合成生物活性的机制模型”的论文利用了 1/2a 期研究的结果，为 PKU 患者菌株活性的机制模型提供了信息。

作者写道，目前尚不清楚胃肠道 SYNB1618 对苯丙氨酸的吸收在多大程度上降低了 PKU 患者的血浆苯丙氨酸水平。该模型通过结合体外模拟和对人类生理学的先验知识，预测了 SYNB1618 在非人类灵长类动物和健康受试者中的作用。

Synlogic 定量生物学负责人、论文第一作者 Mark Charbonneau 博士在推特上表示，口服菌株的活性“受胃排空、肠道 pH 值变化、氧气和营养物质可用性、菌株活力和剂量的影响。预测这些治疗菌株的转化潜力需要开发数学框架来整合体外和体内模型系统的数据，以预测工程菌株在这些动态条件下的表现。”

此外，作者扩展了 PKU 患者血浆苯丙氨酸动力学模型，为 PKU 潜在治疗的临床开发提供参考。据预测，SYNB1618 从胃肠道清除苯丙氨酸与血液中苯丙氨酸的减少密切相关。该剂量反应模型的结果表明，在 PKU 患者中，服用含有苯丙氨酸的合成生物药物（如 SYNB1618）可能会使血液中苯丙氨酸水平有临床意义的降低。SYNB1618 在 SynPheny-1 研究（NCT04534842）中继续取得进展，这是一项针对成人 PKU 的概念验证 2 期临床试验，数据预计将于 2021 年下半年发布。

参考

工程化大肠杆菌 Nissle 治疗苯丙酮尿症的安全性和药效学：首次人体 1/2a 期研究